เจ้าหญิงมารีอา อิซาเบลมีพระอิศริยยศเป็น เจ้าหญิงแห่งโปรตุเกส และเป็นพระราชธิดาในพระเจ้าโจเอาที่ 6 แห่งโปรตุเกสกับเจ้าหญิงการ์โลตา โคอากีนาแห่งสเปน เจ้าหญิงเป็นพระเชษฐภคินีในสมเด็จพระจักรพรรดิเปโดรที่ 1 แห่งบราซิล

เจ้าหญิงทรงอภิเษกสมรสกับพระมาตุลาคือ พระเจ้าเฟอร์ดินานด์ที่ 7 แห่งสเปนในวันที่ 29 กันยายน พ.ศ. 2359 ซึ่งพระมเหสีพระองค์แรกของพระองค์ เจ้าหญิงมาเรีย แอนโตเนียแห่งเนเปิลส์และซิชิลีได้สิ้นพระชนม์ไปแล้ว 10 ปีโดยปราศจากพระราชบุตร

พระราชินีมารีอา อิซาเบลทรงพระครรภ์อีกครั้งหลังจากพระราชธิดาพระองค์แรกประสูติและพระราชธิดาองค์แรกสิ้นพระชนม์ขณะมีพระชนมายุเพียง 4 เดือน แต่การมีพระประสูติกาลเป็นไปอย่างยากลำบาก การคลอดทารกได้นำส่วนของสะโพกออกมาก่อน และแพทย์ได้พบว่าทารกได้สิ้นพระชนม์แล้ว จากนั้นพระราชินีมารีอา อิซาเบลทรงหยุดหายพระทัยและคณะแพทย์ได้คิดว่าว่าพระราชินีสิ้นพระชนม์แล้ว เมื่อพวกเขาพยายามดึงและตัดทารกในครรภ์ซึ่งสิ้นพระชนม์แล้ว ทันใดนั้นพระนางทรงกรีดร้องออกมาด้วยความเจ็บปวดและทรงสลบลงบนแท่นบรรทมด้วยพระอาการเสียพระโลหิตอย่างหนัก

สมเด็จพระราชินีมารีอา อิซาเบลสิ้นพระชนม์ในวันที่ 26 ธันวาคม พ.ศ. 2361 ในพระราชวังหลวงอรันฮูเอซขณะมีพระประสูติกาลพระราชธิดาซึ่งสิ้นพระชนม์ในวันเดียวกัน พระบรมศพถูกฝังที่เอล เอสคอเรียล เป็นการล้มเหลวในการมีพระประสูติกาลองค์รัชทายาทในราชบัลลังก์ของพระสวามี